ETIUDA 2015/16/T/NZ2/00058

Cel naukowy prowadzonych badań

Celem naukowym badań prowadzonych w ramach rozprawy doktorskiej jest opracowanie kompleksowego protokołu teoretycznej oceny związków chemicznych jako potencjalnych nowych ligandów określonego receptora, ze szczególnym uwzględnieniem selektywności ocenianych struktur, zarówno wobec innych receptorów białkowych, jak i wybranych izoform cytochromu P450.

Z racji złożoności podejmowanego problemu badawczego, protokół powstaje jako kaskada mniej złożonych narzędzi rozwiązujących dwa główne podproblemy: ocenę powinowactwa wobec pojedynczego receptora oraz analizę selektywności pomiędzy różnymi białkami receptorowymi, która przeprowadzona także w stosunku do różnych izoform CYP450 pozwala m.in. na wstępne przewidywania stabilności metabolicznej.

Rdzeniem opracowywanej metodologii są algorytmy uczenia maszynowego, obecnie wykorzystywane głównie w podejściu opartym o budowę i właściwości już znanych ligandów (ang. ligand-based drug design – LBDD). Obfitość danych biologicznych i strukturalnych (m.in. rosnąca liczba struktur krystalicznych zarówno białek receptorowych, jak i cytochromów) uzasadnia włączenie do protokołu podejścia opartego o strukturę białka celu (ang. structure-based drug design – SBDD), zarówno na etapie oceny aktywności, jak i charakterystyki selektywności i stabilności metabolicznej związków chemicznych. Prace te są prowadzone we współpracy z Uniwersytetem w Amsterdamie (UvA).

Założeniem projektu jest stworzenie uniwersalnego protokołu, jednak na etapie konstrukcji będzie on specjalizowany pod kątem oceny własności ligandów receptorów sprzężonych z białkiem G (G Protein-Coupled Receptors, GPCRs), w szczególności wybranych podtypów receptorów serotoninowych i histaminowych.

Kierownik Projektu

Sabina Smusz, MSc

Sabina Podlewska (Smusz), MSc
e-mail: smusz@if-pan.krakow.pl
telefon: +4812 66 23 301
More

 

 

Promocja projektu:

a) publikacje:

  1. Czarnecki, W.M.; Podlewska, S.; Bojarski, A.J. Extremely Randomized Machine Learning Methods for Compound Activity Prediction. Molecules, 201511, 20107-20117.
  2. Lacivita, E.; Podlewska, S.; Speranza, L.; Niso, M.; Satała, G.; Perrone, R.; Perrone-Capano, C.; Bojarski, A. J.; Leopoldo, M. Structural modifications of the serotonin 5-HT7 receptor agonist N-(4-cyanophenylmethyl)-4-(2-biphenyl)-1-piperazinehexanamide (LP-211) to improve in vitro microsomal stability: A case study, Eur. J. Med. Chem., 2016120, 363-379.
  3. Kucwaj-Brysz, K.; Warszycki, D.; Podlewska, S.; Witek, J.; Witek, K.; González Izquierdo, A.; Satała, G.; Loza, M.I.; Lubelska, A.; Latz, G.; Bojarski, A.J.; Castro, M.; Kieć-Kononowicz, K.; Handzlik, J. Rational design in search for 5-phenylhydantoin selective 5-HT7R antagonists. Molecular modeling, synthesis and biological evaluation, Eur. J. Med. Chem., 2016112, 258-269.

b) udział w konferencjach naukowych:

  1. Podlewska, S.; Vass, M.; Kooistra, A.J.; Kafel, R.; Bojarski, A.J.; de Graaf, C. Aminergic GPCRs from a site-directed mutagenesis perspective – analysis and prediction; The 2nd Central European Biomedical Congress „From emerging biochemical strategies to personalized medicine”, 15-18.06.2016, Kraków, Poland, Book of Abstracts, p. 123.
  2. Lacivita, E.; Podlewska, S.; Speranza, L.; Niso, M.; Satała, G.; Perrone, R.; Perrone-Capano, C.; Bojarski, A.J.; Leopoldo, M.Towards new 5-HT7R ligands with improved metabolic stability – synthesis of LP-211 derivatives and their comprehensive evaluation in silico and in vitro; The 2nd Central European Biomedical Congress „From emerging biochemical strategies to personalized medicine”, 15-18.06.2016, Kraków, Poland, Book of Abstracts, p. 122.